Thématique et preuve de concept

L'hémodynamique peut être un facteur de dysfonctions d'écoulement sanguin avec des conséquences multiples. Par contre une conséquence directe potentiellement pathologique du shearing hémodynamique est l'altération de l'expression endothéliale.
Ces deux problèmes sont couplés et peuvent s'auto-amplifier : l'endothélium libère des substances qui chargent le sang et vont
donc en modifier la viscosité et ainsi l'hémodynamique qui va altérer l'endothélium etc.

 

Composition sanguine et viscosité hémodynamique, un facteur d'activation endothéliale

La composition sanguine est à l'origine de la viscosité hémodynamique. Le sang, agissant comme un puissant acteur mécanique à cause de sa viscosité tout simplement peut conduire à un shearing plus élevé que la "normale" sur l'endothélium et à des dysfonctions endothéliales en perturbant mécaniquement l'adhésion physico-chimique et ainsi l'expression biologique endothéliale.
Notamment cela aboutit à des phénomènes inflammatoires qui vont modifier encore plus la composition sanguine avec l'apparition de caillots, thrombus, responsables de dysfonctions circulatoires et cardiovasculaires. La réaction peut être exponentielle car l'endothélium déclenche des réactions inflammatoires contre les caillots. Mais cette suractivité fatigue l'endothélium qui assure aussi la régulation de la circulation et la réaction immuno-inflammatoire et peut se retrouver à devoir jouer des rôles antagonistes
simultanément conduisant à un événement chaotique.

 

Les traitements de référence sur la circulation consistent à jouer sur le remplissage vasculaire, la vasoactivité et la pression dans le but de maintenir la perfusion tissulaire pour le organes mais on ne traite jamais la viscosité hémodynamique qui exerce une action "chimicobiomécanique" sur l'endothélium qui, lui-même, continue de réagir aux stimuli hémodynamiques induits. Les paramètres de débit, pression et vasoactivité deviennent peu corrélés faute de prendre en compte la résistance vasculaire changeante due à la viscosité et le diamètre des vaisseaux, et l'endothélium peut déclencher un choc hémodynamique systémique comme une hypo-tension périphérique et dans les capillaires.


Notre apport à cette thématique est le suivant : notre approche est purement hémodynamique et mesure le shear stress, le shear rate, le débit, la taille des vaisseaux et la viscosité hémodynamiques réels dus à l'organisation spécifique de l'écoulement sanguin (modèle de Farhaeus-Lindqvist). Cette approche permet de quantifier les rôles respectifs de chaque paramètre spécifique dans les dysfonctions circulatoires et endothéliales. En effet, la viscosité, le shear, la pression, la taille des vaisseaux jouent des rôles distincts dont aucun ne peut être ignoré. En proposant un nouveau moyen de mesurer la viscosité hémodynamique, nous pourrons encadrer ses valeurs normales et définir son potentiel d'aggravation de l'état de santé d'un patient en tant que cause de dysfonction endothéliale et cofacteur de maladies cardiovasculaires surtout dans la microcirculation où la pression est la plus basse et la viscosité joue le rôle prépondérant.

Les propriétés des cellules endothéliales varient tout au long du réseau cardiovasculaire. Nous souhaitons appuyer la réflexion sur la microcirculation car elle est à flux sanguin continu relativement homogène et basse pression, ce qui simplifie l'influence ondulatoire du pouls ou l'aspect turbulent près du cœur, et, surtout, elle concerne le volume sanguin le plus important du réseau et est au plus près des organes.


Nous restons cependant ouverts pour travailler dans les artères et les bifurcations à haut débit ou près des valves, lieux privilégiés d'artériosclérose. A ce sujet, nous avons relevé dans les publications que le shear est calculé selon des bases de mécanique des fluides. Il faudrait recalculer correctement la viscosité hémodynamique locale et le shear rate à la paroi au lieu de transposer des valeurs provenant de viscosimètres rotatifs inadaptés et d'estimer le shear rate avec des formules de Poiseuille. Les nouveaux résultats pourraient amener à reconsidérer totalement les facteurs athéromateux qui pour l'instant ne sont pas vérifiés.


Le modèle thérapeutique recherché est d'évaluer en fonction des valeurs de viscosité la composition sanguine et la contrôler pour respecter l'encadrement de la viscosité dans des valeurs saines avec la propriété endothéliale pour curseur. On peut contrôler la composition sanguine en ayant connaissance du total blood count et de l'impact des composants sur la viscosité. C'est
pourquoi la recherche vise aussi à investiguer les composants qui présentent un risque sur la viscosité du sang ainsi que les causes de l'apparition de ces composants dans le sang. Nous avons besoin pour cela d'un groupe spécialiste de la fonction endothéliale, des aspects hémodynamiques cliniques des patients et d'hématologues.

 

Axe 1 : La viscosité hémodynamique : un acteur sur la circulation et l'activité endothéliale


Malgré des progrès considérables concernant l'hémodynamique, les paramètres classiques sont très peu corrélés lorsque les résistances vasculaires changent, notamment pour les chocs systémique tels que rencontrés dans le sepsis et le COVID19.

 

Sait-on si les paramètres hémodynamiques étaient précurseurs ? Fait-on de la prévention pour l'orage inflammatoire et les dysfonctions endothéliales et circulatoires ? A priori on gère les risques sur des paramètres partiellement facteurs comme la tension, le cholestérol, le diabète, l'hémogramme.


La viscosité n'est jamais mesurée et pour cause ! il n'y a pas d'appareil de mesure. ( Les modèles de viscosité apparente basés sur les fluides n'ont aucune utilité dans les applications réelles de la circulation. ) Le sepsis, connu pour être un échec hémodynamique est la première cause de décès en réanimation. La viscosité pourrait être l'objet d'une mesure préventive afin de garantir un modèle de circulation efficace pour le cas où une attaque bactérienne ou virale survenait.


Dans ce contexte, la viscosité hémodynamique, qui a fait l'objet d'une recherche fondamentale et sur quelques cas de sepsis, représente une cible intéressante en recherche clinique et épidémiologique afin d'espérer réduire la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire. La viscosité qui dépend de la composition sanguine uniquement au niveau hémodynamique est régulée par l'endothélium. L'effet sur la circulation est régulé par la vasoactivité et le débit. Ainsi la composition sanguine en quantité et qualité est difficile à contrôler. Pourtant une meilleure caractérisation des effets de la viscosité hémodynamique sur la circulation et l'activité endothéliale est nécessaire notamment sur les effets médicamenteux dont la qualité et la quantité peuvent modifier la viscosité ou provoquer une réaction endothéliale. La viscosité hémodynamique a pour vocation potentielle d'être identifiée à un nouveau marqueur biomécanique.
 

Pour cela nous avons un appareil de mesure de viscosité hémodynamique basé sur l'hémodynamique et non les classiques références à Poiseuille, Couette ou Navier-Stokes pour fluides. Le sang est en effet une suspension hétérogène. Pour des modèles d'écoulement multiples, nous avons la possibilité de mesurer correctement le shearing, le débit et le profil de vitesse bouchon d'un point de vue hémodynamique. La pertinence de ce projet a été approuvée par Xavier Monnet, Léandres Pourcelot, Michel-René Boisseau.
 

Cibles du projet :

  • montrer la fonction de la viscosité hémodynamique dans la régulation de la circulation et l'activation endothéliale

  • déterminer les valeurs à risques et normales de la viscosité hémodynamique

  • lister les moyens de ramener le sang à une viscosité hémodynamique normale en agissant notamment sur la composition sanguine totale

  • Evaluer la pertinence de ce biomarqueur dans la détection de dysfonctions circulatoires et endothéliales


Ce projet va de ce fait permettre une réévaluation biologique et clinique

de la stratégie thérapeutique optimale dans le diagnostic / pronostic, la prévention

et le traitement des maladies cardiovasculaires avec une approche biomécanique du sang.
 

Axe 2 : Mécanismes biologiques et physiologiques mis en jeu dans le shearing hémodynamique sur l'endothélium


Les cellules endothéliales jouent un rôle incontournable dans la régulation circulatoire et immunoinflammatoire par l'activation et la libération de composants à travers les parois entre le sang et les tissus.


En cas de défaillance, des pathologies diverses peuvent se développer. Le shearing exercé par l'écoulement sanguin peut endommager les cellules endothéliales et empêcher leur rôle régulateur nécessaire. A travers l'étude de l'endothélium et du shearing hémodynamique, nous souhaitons mettre en valeur le rôle prépondérant de la viscosité dans des conditions semblables à la microcirculation de faible pression. Les mécanismes de l'agression endothéliale d'origie visqueuse sont mécanique,
moléculaire et biologique. En s'associant avec des cliniciens, on pourrait déceler les facteurs précurseurs aux dépressions
hémodynamiques et aux orages inflammatoires.

 

Cibles du projet :

  • étude des mécanismes hémodynamiques impliqués dans la perte de l’homéostasie endothéliale

  • étude de la réponse endothéliale en réaction à la perturbation hémodynamique

  • étude de la dysfonction endothéliale suite à l'altération provoquée par le shearing

  • étude des perturbations circulatoires, vasculaires, biologiques et de l'homéostasie sanguine et notamment des conséquences immuno inflammatoires systémiques engendrées par la dysfonction endothéliale

Nous cherchons à travailler avec des équipes de cardiologie et de réanimation pour observer l'endommagement endothélial et les conséquences systémiques en corrélation avec les indicateurs hémodynamiques. Nous cherchons aussi à collaborer avec les services d'hématologie pour analyser la composition du sang qui donne la viscosité et le shearing. De notre côté nous proposons
l'analyse du shearing et de la viscosité hémodynamiques.

 

Mieux comprendre les réponses endothéliales et vasculaires générées par le shearing hémodynamique

et notamment la viscosité permettra d'envisager de nouvelles approches thérapeutiques

en pathologie cardiovasculaire.
 

Le projet d'Hémovis vise une preuve de concept de la mesure de routine de la viscosité hémodynamique pour la prévention et l'intervention clinique. Notre technique nouvelle repose sur les principes réalistes de l'hémodynamique, ce qui n'a jamais été fait de manière complète.

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